کیسپپتین در سال 1996 کشف شد. اهمیت فیزیولوژیکی آن زمانی آشکار شد که دانشمندان دریافتند کیسپپتین با اتصال و فعال کردن گیرنده خود، KISS1R، عمل می کند. مسیر سیگنالینگ KISS1R یک تنظیم کننده مهم بالادست محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد در نظر گرفته می شود.
مطالعات نشان دادهاند که تجویز مداوم کیسسپتین میتواند ترشح ضرباندار هورمون لوتئینیزهکننده را بازیابی کند، که نشان میدهد KISS1R بالادست ممکن است هدف بهتری برای درمان بیماریهای تولید مثل باشد. نشان داده شده است که تجویز KP{1}} در درمان اختلالات تولید مثلی در مدل های حیوانی موثر است، اما این لیگاند درون زا به راحتی از نظر متابولیکی تجزیه می شود. بنابراین، توسعه آگونیستهای مؤثرتر و پایدارتر که KISS1R را هدف قرار میدهند، یک تمرکز تحقیقاتی کنونی است. به منظور غلبه بر تخریب و پاکسازی سریع کیسسپپتین در بدن، شیمیدانان دارویی مشابه کیسسپپتین-10 مانند TAK-448 ساختهاند. این ترکیبات فعالیت بیولوژیکی بهتر و مدت اثر طولانی تری نسبت به کیسپپتین نشان می دهند.
این مطالعه نقش حیاتی حلقه محیطی KISS1R را در فعال سازی گیرنده کشف کرد. این یافته با شبیه سازی دینامیک مولکولی و مطالعات جهش عملکردی تایید شد. این مطالعه دلیل برتری TAK-448 نسبت به KP-10 را در کارایی فعالسازی، نشان داد که مبنایی برای بهینهسازی منطقی آنالوگهای KP-10 فراهم میکند. علاوه بر این، ناحیه TM6 KISS1R یک انحراف زاویه ای منحصر به فرد را در سمت داخلی گیرنده در مقایسه با سایر گیرنده های جفت شده با Gq نشان می دهد. این یک ویژگی قابل توجه در جفت شدن پروتئین های KISS1R به Gq است. علاوه بر این، این مطالعه اهمیت ناحیه گیرنده TM5-ICL3-TM6 را در جفت شدن پایین دست Gq پیشنهاد کرد. KP{11}} و TAK-448 ترکیبات مشابهی را در جیب اتصال لیگاند KISS1R اتخاذ میکنند. حالت های اتصال آنها نشان می دهد که باقی مانده های خاص اثرات مهمی بر شناسایی لیگاند و فعال شدن گیرنده دارند.
مطالعات ساختاری بالا پایه و اساس کاوش در مکانیسم مولکولی شناسایی لیگاند پپتیدی KISS1R، فعال سازی گیرنده و جفت شدن آن با پروتئین Gq را ایجاد می کند. این نتایج تحقیقات ساختاری و عملکردی بینش هایی را در مورد چالش ها در زمینه تولید مثل و درمان سرطان ارائه می دهد.
